Serotonina e Depressão

Carlos Eduardo Pompilio

Carlos Eduardo Pompilio

29/07/2022

Atualizado em13/07/2022

6 min

O que é a serotonina?


serotonina é, entre outras coisas, um neurotransmissor. Isso quer dizer que células do sistema nervoso, chamadas de neurônios, utilizam-na para transmitir informações. O papel da serotonina, em quadros depressivos, tem sido estudado há décadas e, ainda assim, é pouco conhecido. A ideia de que a redução da serotonina nos tecidos cerebrais pudesse ser a causa de estados depressivos, bem como a causa de redução de outros neurotransmissores, chamados de monoaminas, foi difundida por estudos do final dos anos 50 e início dos 60, ficando conhecida a Hipótese da Serotonina Baixa. Tal hipótese foi formulada após verificar-se que uma antiga droga antituberculosa (iproniazida), e a imipramina (um tricíclico), utilizadas inicialmente no tratamento da esquizofrenia, tinham efeito antidepressivo. Investigações experimentais foram iniciadas com o objetivo de elucidar seus mecanismos de ação. Dito isso, a iproniazida diminuía a metabolização das aminas, e a imipramina reduzia sua recaptação. Um antigo medicamento para abaixar a pressão arterial (reserpina), cujo mecanismo de ação consistia em depletar as reservas de monoaminas, pareceu dar a pista de que a redução da serotonina e de outras monoaminas cerebrais seria a provável causa da depressão observada em alguns pacientes que utilizavam reserpina.




Hipótese de Serotonina Baixa (HSB)


A Hipótese de Serotonina Baixa (HSB), apesar de não ter uma base científica muito sólida, acabou ganhando enorme popularidade. A ideia de que a falta de uma substância específica pudesse explicar as mais variadas alterações de humor fazia certo sentido no contexto mecanicista da medicina e da psiquiatria da década de 60. A procura por medicações que aumentassem o nível de serotonina, no sistema nervoso, vira um verdadeiro frenesi na indústria farmacêutica da época, animada com o sucesso dos antidepressivos tricíclicos, mas preocupada com seus inúmeros efeitos colaterais.




Composto 110140


Em 15 de Agosto de 1974, um composto apelidado de 110140 foi apresentado à literatura médica como o primeiro inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS) pelos pesquisadores do laboratório norteamericano Lilly. A droga foi posteriormente batizada de fluoxetina,  e seu nome comercial virou metonímia de classe farmacológica: Prozac. A ação da fluoxetina é, como diz o próprio nome da classe da qual foi a primeira representante, caracterizada pela redução da captação da serotonina na fenda sináptica. A fenda sináptica é o ponto de contato entre um neurônio e outro, além de ser o local onde são liberados os neurotransmissores. Quando um neurônio, após um estímulo, libera uma quantidade X de qualquer neurotransmissor na fenda, as moléculas da substância devem atravessá-la e ligar-se a receptores da membrana neuronal na célula vizinha, estimulando (ou inibindo) o funcionamento desta célula. Ao mesmo tempo, existem mecanismos de controle que tentam reduzir a ação dos neurotransmissores. A serotonina, por exemplo, tem um carreador (cuja abreviatura em inglês é SERT) que a recupera da fenda, devolvendo-a para a célula de origem. Isso permite a economia de neurotransmissores e também a redução de seu efeito fisiológico.

Fluoxetina

Figura 1. Mecanismo de ação dos Inibidores Seletivos de Recaptação da Serotonina.


É exatamente esse carregador que a fluoxetina impede de trabalhar (seta longa na figura 1). Com isso, a quantidade de serotonina, na fenda, é bem maior, além de seus efeitos se prolongarem por mais tempo. "Desde sua aprovação em 29 de Dezembro de 1987 pelo Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos e de sua indicação para o tratamento da depressão no início de 1988, o Prozac tem sido o antidepressivo mais prescrito do mundo", diz um dos descobridores em uma minirrevisão comemorativa dos 20 anos da primeira publicação. Chamada de "pílula da felicidade", o Prozac revolucionou a forma de tratar transtornos do humor e foi uma das drogas mais prescritas, mesmo entre medicações analgésicas e entre aquelas utilizadas para controle da pressão arterial.

Parecia, então, que a Hipótese da Serotonina Baixa satisfazia uma série de condições, e as medicações, que aumentavam seu nível no sistema nervoso, tratavam estados depressivos de maneira eficaz. Entretanto, alguns achados eram ainda difíceis de explicar. Por exemplo, a cocaína e as anfetaminas são potentes inibidores da recaptação da serotonina e não ajudam nada no tratamento da depressão. Outro fato a ser elucidado é que os ISRS aumentam os níveis de serotonina em questão de minutos ou, no máximo, horas, mas o efeito antidepressivo ocorre apenas dias ou mesmo semanas após o início da medicação. Por que esse atraso? Há, ainda, alguns dados que sugerem que o nível de serotonina tecidual está aumentado e não diminuindo, como se pensara.




O que dizem os pesquisadores sobre a HSB


Essas e outras questões intrigaram pesquisadores que começaram a entender que a Hipótese da Serotonina Baixa era insuficiente para dar conta de todos os fenômenos envolvidos no mecanismo de ação dos ISRS. Por isso, também, práticas que visam a suplementação de triptofano (o aminoácido principal necessário à síntese da serotonina) ou da própria serotonina, seja na forma sintética ou pela ingestão de alimentos reconhecidos como fontes do neurotransmissor, são meros "chutes" baseados em uma hipótese bastante frágil.

Dito isso, as dúvidas sobre a teoria da depressão baseada em níveis baixos de serotonina não são exatamente novas. Os autores do estudo, publicado em 20 de Julho de 2022 (Moncrieff et al, 2022), resolveram bater com mais força nos pés de barro da hipótese, de modo que realizaram uma revisão sistemática "guarda-chuva" (por incluir outras revisões sistemáticas, sendo ainda mais abrangente). Com uma metodologia robusta, encontraram 2 revisões sistemáticas/meta-análises; 1 meta-análise colaborativa; 1 meta-análise de grandes estudos de coorte; 1 revisão sistemática e síntese narrativa; 1 estudo de associação genética; e 1 revisão "guarda-chuva". O estudo não é perfeito, não conseguindo, por exemplo, em alguns casos, separar o efeito de outros antidepressivos, mas as conclusões são contundentes: "As principais áreas de pesquisa da serotonina não fornecem evidências consistentes de haver uma associação entre serotonina e depressão, além de nenhum suporte para a hipótese de que a depressão é causada pela atividade ou concentrações reduzidas de serotonina. Em contrapartida, evidências foram consistentes com a possibilidade de que o uso de antidepressivos, a longo prazo, possam reduzir a concentração de serotonina.





Ponto de vista

Os antidepressivos da classe de inibidores seletivos da recaptação da serotonina vão continuar a ser chamados assim e também a ajudar milhões de pessoas com transtornos do humor, mas a ideia reducionista e tacanha de que aumentam a serotonina no sistema nervoso deve começar a ser abandonada. E o quanto antes.





Referências Bibliográficas


Wong, D., Bymaster, F., & Engleman, E. (1995). Prozac (fluoxetine, lilly 110140), the first selective serotonin uptake inhibitor and an antidepressant drug: Twenty years since its first publication Life Sciences, 57 (5), 411-441 DOI: 10.1016/0024-3205(95)00209-O

Andrews, P., Bharwani, A., Lee, K., Fox, M., & Thomson, J. (2015). Is serotonin an upper or a downer? The evolution of the serotonergic system and its role in depression and the antidepressant response Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 51, 164-188 DOI: 10.1016/j.neubiorev.2015.01.018

Moncrieff, J., Cooper, R.E., Stockmann, T. et al. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry (2022). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01661-0



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Referências

Is serotonin an upper or a downer? The evolution of the serotonergic system and its role in depression and the antidepressant response

Paul W. Andrews, Aadil Bharwani, Kyuwon R. Lee, Molly Fox, J. Anderson Thomson — Publicado em 01/05/2015Neuroscience & Biobehavioral Reviews

DOI: 

10.1016/j.neubiorev.2015.01.018

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Carlos Eduardo Pompilio

Carlos Eduardo Pompilio

Clínica Médica

CRM: 67539-SP

Médico formado pela Universidade de São Paulo, com residência em Clínica Médica e doutorado em Anatomia Patológica pela USP. Médico assistente do Departamento de Clínica Médica, Disciplina da Clínica Geral do Hospital das Clínicas da FMUSP. Coordenador do Grupo de Estudos e Pesquisa em Literatura, Narrativa e Medicina (GENAM) da Faculdade de Filosofia, Letras e Ciências Humanas da USP.

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