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Combinação de fármacos na neuropatia periférica diabética dolorosa – qual a melhor alternativa?

Italo Antunes Franzini

Carlos Eduardo Pompilio

12/09/2022

Atualizado em29/09/2022

5 min
Combinação de fármacos na neuropatia periférica  diabética dolorosa – qual a melhor alternativa?

O manejo da dor relacionada à neuropatia diabética pode ser um desafio, na prática clínica, devido à alta prevalência e a poucas drogas comprovadamente capazes de atingir controle álgico satisfatório, e praticamente ausência de estudos comparando associações de fármacos. Até agora…


Em agosto de 2022, foi publicado o resultado do OPTION-DM, estudo multicêntrico, randomizado, de "crossover", comparando combinações dos fármacos mais utilizados neste contexto.


Revise o tema

De acordo com a atual Diretriz da Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD)¹, a neuropatia periférica diabética (NPD) é uma complicação precoce e polimórfica relacionada ao diabetes mellitus (DM), podendo permanecer assintomática por muitos anos, justificando seu rastreio. Quando sintomática, pode se manifestar com dor neuropática, sendo reconhecida como neuropatia periférica diabética dolorosa (NPDD). Estima-se que até 25% das das pessoas com DM sofram de NPDD. A NPDD caracteriza-se por dor neuropática na área corpórea afetada pela neuropatia, que piora com repouso, durante o sono, e melhora com a atividade física.


A dor crônica, como sabemos, traz impacto negativo na qualidade de vida, no humor e na funcionalidade de pessoas com diabetes, causando comorbidades graves, como insônia, ansiedade, depressão e perda de funcionalidade. Por isso, o manejo da NPDD envolve, além do controle glicêmico, do controle das comorbidades e ajuste de terapias visando restauração e preservação de funcionalidade do paciente, o tratamento sintomático da dor neuropática, geralmente envolvendo:


1. antidepressivos tricíclicos;

2. antidepressivos duais;

3. anticonvulsivantes.


Combinações terapêuticas

Estudos comparativos que avaliam desfechos de qualidade de vida são raros, de modo que a American Diabetes Association e a SBD recomendam a escolha do tratamento considerando as comorbidades do paciente, a eficácia, os efeitos colaterais e o custo das medicações. A falha em atingir controle álgico, ou incapacidade de se atingir dose máxima por efeitos colaterais, entretanto, faz com que a associação de fármacos seja necessária na prática clínica. Surge, então, uma dúvida: qual combinação terapêutica atinge maior controle de dor? Existe uma sequência de introdução de fármacos superiores? A associação de fármacos é segura?


Para nos auxiliar a responder estas questões, foi publicado, em agosto de 2022, no Lancet, o resultado do OPTION-DM, estudo multicêntrico, randomizado, de "crossover", que compara algumas combinações destes fármacos. A primeira droga era iniciada e titulada ao longo de 06 semanas e, nos pacientes com falha em atingir controle adequado de dor, associava-se uma segunda droga por mais 10 semanas; após este período, os pacientes passavam por um período sem tratamento ("wash out"), uma semana, e então eram alocados em outro grupo, de modo a iniciarem um protocolo farmacológico diferente. As randomizações em bloco previam 06 grupos com sequências de tratamento diferentes. As seguintes combinações foram testadas:


1. Amitriptilina + Pregabalina (A-P)

2. Duloxetina + Pregabalina (D-P)

3. Pregabalina + Amitriptilina (P-A)


Sobre o estudo

Nesse sentido, foram randomizados 130 pacientes, sendo 74% homens, 94% brancos e 17% DM1, com duração média de diabetes mellitus de 15,1 anos. Apenas 77 pacientes completaram o período total do estudo, de 50 semanas. A média inicial de dor era de 6,6 na escala numérica de dor ("pain numerical rating scale - NRS").


Chama a atenção a baixa eficácia da monoterapia para atingir controle álgico adequado (definido como dor leve, com pontuação NRS≤3 na média dos últimos 07 dias): apenas 37% para Amitriptilina, 32% para Duloxetina, e 34% para a Pregabalina. Além disso, a quantidade de pacientes atingindo a dose máxima das drogas, no período de 06 semanas, também foi baixo, sendo de 51% para Amitriptilina, 46% para Duloxetina e 55% para Pregabalina, não ficando claro o motivo, embora, possivelmente, haja associação com os efeitos adversos, impossibilitando a titulação da droga.


Durante o período de associação (10 semanas), houve uma redução média de 01 ponto na escala de dor, correspondendo a um ganho adicional de 18% de pacientes, atingindo um valor ≤3 na mesma escala (atingindo pouco mais de 43-48% dos pacientes), sem diferença entre quaisquer associações estudadas (A-P, D-P, P-A). Enquanto isso, aqueles que permaneceram em monoterapia tiveram redução adicional de apenas 0,2 pontos no mesmo período. Apesar de constantemente lembrado pelos autores como o maior e mais longo estudo de dor neuropática, algumas ressalvas devem ser observadas:


Ponto de vista

1. A não diferença entre as combinações de fármacos pode ser resultado de poder insuficiente. O estudo foi, inicialmente, desenhado com um espaço amostral de 392 participantes (calculado para um poder de 90% em detectar uma alteração >0,5 na NRS, considerando um "dropout" de 25%). Por dificuldades de recrutamento e manutenção, alterou-se o espaço amostral de pacientes com protocolo completo (50 semanas) para 74. Efeitos adversos foram comuns e podem ter contribuído para a dificuldade de titulação até a dose máxima, e para a alta taxa de "dropout" (53 pacientes, correspondendo a 40,3%).


Entre os sintomas mais comuns, encontramos:


  • Fadiga, relatada em aproximadamente 20% de todas as combinações;
  • Boca seca, ocorrendo em 32% dos pacientes na combinação A-P;
  • Tontura, em 24% da combinação P-A;
  • Náusea, em 23% da D-P.


A combinação A-P, entretanto, foi a que apresentou menor taxa de desistências por efeitos adversos.


2. A falta de um grupo placebo dificulta, também, a interpretação do ganho em controle de dor com a associação de uma segunda droga, quando comparada com a monoterapia; argumento este que é rebatido no trabalho, justificando que um grupo placebo acrescentaria duração desnecessária, além de que a magnitude do efeito observado foi suficientemente grande para descartar tal efeito.


O que fica de mensagem?

Deste modo, permanece o conceito de que a combinação de drogas é uma alternativa possível para o auxílio no controle álgico da NPDD, mas ainda não há combinação preferencial otimizada, de fácil prescrição e titulação e isenta de efeitos adversos, que permita recomendação universal.


_________________________________________________________________

1. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 12. Retinopathy, neuropathy, and foot care:

Standards of Medical Care in Diabetes—2022. Diabetes Care 2022; 45(Suppl. 1):S185–S194

2. Rolim L, Thyssen P, Flumignan R, andrade D, Dib S, Bertoluci M. Diagnóstico e tratamento da neuropatia periférica

diabética. Diretriz Oficial da Sociedade Brasileira de Diabetes (2022). DOI: 10.29327/557753.2022-14

3. S. Tesfaye et al., “Comparison of amitriptyline supplemented with pregabalin, pregabalin supplemented with

amitriptyline, and duloxetine supplemented with pregabalin for the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain

(OPTION-DM): a multicentre, double-blind, randomised crossover trial,” The Lancet, vol. 400, no. 10353. Elsevier BV,

pp. 680–690, Aug. 2022. doi: 10.1016/s0140-6736(22)01472-6.


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Referências

Comparison of amitriptyline supplemented with pregabalin, pregabalin supplemented with amitriptyline, and duloxetine supplemented with pregabalin for the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain (OPTION-DM): a multicentre, double-blind, randomised crossover trial

Solomon Tesfaye, Gordon Sloan, Jennifer Petrie, David White, Mike Bradburn, Steven Julious, Satyan Rajbhandari, Sanjeev Sharma, Gerry Rayman, Ravikanth Gouni, Uazman Alam, Cindy Cooper, Amanda Loban, Katie Sutherland, Rachel Glover, Simon Waterhouse, Emily Turton, Michelle Horspool, Rajiv Gandhi, Deirdre Maguire, Edward B Jude, Syed H Ahmed, Prashanth Vas, Christian Hariman, Claire McDougall, Marion Devers, Vasileios Tsatlidis, Martin Johnson, Andrew S C Rice, Didier Bouhassira, David L Bennett, Dinesh Selvarajah — Publicado em 01/09/2022The Lancet

DOI: 

10.1016/s0140-6736(22)01472-6

Tags

DIABETES
DOR

Italo Antunes Franzini

Clínica Médica

CRM: 199840-SP

Possui graduação em Medicina pela Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (2018). Residente de Clínica Médica no Hospital das Clínicas da FMUSP (2020-2022).

Carlos Eduardo Pompilio

Carlos Eduardo Pompilio

Clínica Médica

CRM: 67539-SP

Médico formado pela Universidade de São Paulo, com residência em Clínica Médica e doutorado em Anatomia Patológica pela USP. Médico assistente do Departamento de Clínica Médica, Disciplina da Clínica Geral do Hospital das Clínicas da FMUSP. Coordenador do Grupo de Estudos e Pesquisa em Literatura, Narrativa e Medicina (GENAM) da Faculdade de Filosofia, Letras e Ciências Humanas da USP.

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